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Nature子刊:纳米磁铁与杆状病毒组合对体内CRISPR/Cas9系统进行空间控制

作者:技术团队日期:2018年11月28日 09:23

CRISPR–Cas9系统自2013年被发现,因其相对于传统的ZFN与TALEN技术,设计更加简易,操作更加方便,被广泛应用于科学研究、工业生产以及药物研发中。近年来,基于CRISPR系统进行基因治疗,为许多难以治疗的遗传疾病带来了希望。然而,脱靶效应所引起的致瘤风险极大地制约了CRISPR在治疗方面的应用,因此亟待研发具有时空可控性的新型CRISPR系统,提高其在组织器官的编辑特异性。

2018年11月21日,来自美国莱斯大学的Gang Bao及其团队在Nature Biomedical Engineering期刊上,发表标题为Spatial control of in vivo CRISPR–Cas9 genome editing via nanomagnets论文。作者将磁性纳米颗粒与杆状病毒相结合开发出一种CRISPR运送载体,从而在空间上对特定组织或器官中的基因修饰进行控制。

 

具体来说,杆状病毒是一种来自于苜蓿银纹夜蛾的核型多角体病毒,具有极大的外源DNA包装能力(38 kb),能高效侵染多种人源细胞,且无法复制,因此是较好的CRISPR体内运载工具。然而在人体内,杆状病毒易激活补体系统而显著降低侵染能力。

文章中,作者将TAT多肽(GRKKRRQRRRPQ)偶联在磁性纳米颗粒(MNP)上,该正电荷多肽介导MNP与杆状病毒(BV)表面的结合。然后将磁性纳米颗粒与杆状病毒(MNP-BV)孵育后定点注射靶向组织,在磁场作用下,即可将包装有CRISPR系统的杆状病毒富集至特定组织或器官。

图1:磁场介导MNP-BV-CRISPR空间调控示意图

为了探究补体系统对该系统的影响,作者在细胞水平给与50%成年鼠血清(AMS)。AMS的处理减弱了细胞对杆状病毒的内吞作用,使得病毒的侵染能力显著下降,但给予磁场以后侵染能力得到20倍提升

图2:磁场作用(MF)拯救血清对MNP-BV侵染细胞的抑制

 

随后,作者在小鼠肝组织定点注射MNP-BV-CRISPR-GFP,然后给予磁场处理,相较于单独给予杆状病毒,该系统显著提高CRISPR系统在肝组织的特异性表达。

 

图3:磁场作用(MF)显著提高MNP-BV-CRISPR在小鼠肝内的特异性表达

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